Genetyka reakcji warfaryny

W badaniu opisanym przez Schwarz et al. (Wydanie z 6 marca), specyficzne warianty genetyczne związane z metabolizmem warfaryny skróciły czas do pierwszego testu terapeutycznego i supraterapeutycznego międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Algorytm dawkowania prowadzony farmakogenetycznie dla warfaryny 2 nie zwiększył jednak czasu w zakresie terapeutycznym ani nie zmniejszył odsetka wartości INR supraterapeutycznych. Analiza eksploracyjna sugerowała, że algorytm może być przydatny w przypadku podtypów genetycznych. Chociaż dyskurs naukowy o spersonalizowanej medycynie skupił się na farmakogenomice, pogląd ten ogranicza zakres, w jakim odkrycie może poprawić zdrowie społeczeństwa. Moja grupa badawcza wykazała, że niezgodność w odniesieniu do dawki warfaryny (tj. Nieporozumienie w odniesieniu do reżimu) wiąże się z różnicami w INR3 i że pomoce wizualne poprawiają zgodność. Algorytm komunikacyjny skrócił czas do pierwszego terapeutycznego INR5 i zwiększyło czas w zakresie terapeutycznym dla podgrupy z niesnaską, sugerując, że podejmowanie decyzji i intensywność komunikacji powinny być dostosowane do stopnia niezgodności. Te odmienne, ale uzupełniające się podejścia do wspólnego problemu klinicznego podkreślają potrzebę rozszerzenia paradygmatu spersonalizowanej medycyny (i powiązanych strumieni finansowania), aby uwzględnić dyscypliny na odległym końcu procesu badań translacyjnych.
Dean Schillinger, MD
Uniwersytet Kalifornijski w San Francisco, San Francisco, CA 94143
ucsf.edu
5 Referencje1. Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, i in. Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas początkowego leczenia przeciwzakrzepowego. N Engl J Med 2008; 358: 999-1008
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, i in. Randomizowane badanie oparte na genotypach w porównaniu ze standardowym dawkowaniem warfaryny u pacjentów rozpoczynających doustne leczenie przeciwzakrzepowe. Circulation 2007; 116: 2563-2570
Crossref Web of Science Medline
3. Schillinger D, Wang F, Rodriguez M, i in. Znaczenie ustalenia zgodności leczenia w zapobieganiu błędom w leczeniu leków przeciwzakrzepowych. J Health Commun 2006; 11: 555-567
Crossref Web of Science Medline
4. Schillinger D, Machtinger EL, Wang F, Palacios J, Rodriguez M, Bindman A. Język, piśmienność i komunikacja dotycząca leczenia w klinice antykoagulacyjnej: porównanie oceny werbalnej i wizualnej. J Health Commun 2006; 11: 651-664 [Erratum, J Health Commun 2006; 11: 811.]
Crossref Web of Science Medline
5. Machtinger EL, Wang F, Chen LL, Rodriguez M, Wu S, Schillinger D. Harmonogram leczenia lekami w celu poprawy kontroli antykoagulacyjnej: randomizowane, kontrolowane badanie. Jt Comm J Qual Patient Saf 2007; 33: 625-635
Medline
Schwarz i wsp. donoszą, że haplotyp reduktazy epoksydowej witaminy K (VKORC1) był silniej związany z zmiennością genetyczną niż genotyp 2C9 enzymu cytochromu P-450 (CYP2C9) w określaniu wczesnej odpowiedzi INR na leczenie warfaryną u dorosłych. Ta informacja i dostępne komputerowe, kliniczne programy farmakogenetyczne dla dawkowania warfaryny ignorują implikacje dla pacjentów pediatrycznych. Ze względu na nieodłączne różnice rozwojowe w układach krzepnięcia dorosłych i dzieci, 1,2 wytycznych dotyczących leczenia przeciwzakrzepowego u dorosłych nie można ekstrapolować na terapię u dzieci i młodzieży.
Chociaż przeprowadzono kilka badań dotyczących warfaryny u dzieci, istnieje niewielka liczba danych dotyczących wpływu ekspresji rozwojowej na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny. Jest to szczególnie prawdziwe w odniesieniu do VKORC1, dla którego nie są znane wzorce rozwojowej ekspresji. Aby zapewnić dzieciom i młodzieży, które potrzebują terapii warfaryną, tych samych postępów farmakogenetycznych, które są włączane do opieki nad osobami dorosłymi, konieczne jest ukończenie badań pediatrycznych w celu opracowania i zatwierdzenia nomogramu dawkowania uwzględniającego wpływ zarówno rozwoju, jak i jednoczesnego leczenia dyspozycja i działanie warfaryny u dzieci i młodzieży.
Kathleen A. Neville, MD
Brian M. Wicklund, MDCM, MPH
Gregory L. Kearns, Pharm.D.
Szpital dziecięcy Mercy Hospital, Kansas City, MO 64079
2 Referencje1. Andrew M, Vegh P, Johnston M, Bowker J, Ofosu F, Mitchell L. Dojrzewanie układu hemostatycznego w dzieciństwie. Blood 1992; 80: 1998-2005
Web of Science Medline
2. Sosothikul D, Seksarn P, Lusher JM. Pediatryczne wartości referencyjne dla markerów molekularnych w hemostazie. J Pediatr Hematol Oncol 2007; 29: 19-22
Crossref Web of Science Medline
W badaniu opisanym przez Schwarz et al. wykazuje, że polimorfizmy genetyczne mają wpływ na początkową odpowiedź na leczenie warfaryną, co sugeruje, że badania farmakogenomiczne mogą być pomocne przy dawkowaniu warfaryny. Jednakże w niedawno przeprowadzonym randomizowanym, kontrolowanym badaniu1 stwierdzono, że chociaż do osiągnięcia docelowych wartości INR przy podawaniu genotypu potrzeba mniej zmian dawki, niż w przypadku standardowego dawkowania warfaryny, pierwotny punkt końcowy (procent INR) poza zasięgiem nie różnił się. Możliwym wyjaśnieniem tego odkrycia jest to, że wpływ warfaryny ma również wpływ na wiek pacjenta, masę ciała, palenie tytoniu, stosowanie lub niewykorzystywanie współdziałających leków, które modyfikują aktywność enzymu CYP2C9, oraz spożycie witaminy K w diecie. Dlatego, chociaż zmiany genetyczne wyjaśniają różnice międzyosobnicze, indywidualne różnice w odpowiedzi na warfarynę mogą w dużej mierze zależeć od nabytych czynników.2
Schwarz i wsp. odkryli, że INR pod koniec pierwszego tygodnia korelował z genotypami VKORC1. I odwrotnie, można wywnioskować, że pomiar INR na tydzień eliminuje potrzebę analizowania polimorfizmów VKORC1. Zmienne fenotypowe, takie jak INR i stężenia warfaryny i 7-hydroksy warfaryny w osoczu, mogą odpowiadać zarówno czynnikom odziedziczonym, jak i nabytym, wpływającemu na stosunek dawka warfaryna-odpowiedź lepiej niż podejścia farmakogenomiczne.
Uday P. Kulkarni, MB, BS
Dilip R. Karnad, MD
Nithya J. Gogtay, MD, DNB
King Edward Memorial Hospital, Mumbai 400012, Indie
com
4 Referencje1. Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, i in. Randomizowane badanie oparte na genotypach w porównaniu ze standardowym dawkowaniem warfaryny u pacjentów rozpoczynających doustne leczenie przeciwzakrzepowe. Circulation 2007; 116: 2563-2570
Crossref Web of Science Medline
2. Wadelius M, Pirmohamed M. Farmakogenetyka warfaryny: aktualny stan i przyszłe wyzwania. Pharmacogenomics J 2007; 7: 99-111
Crossref Web of Science Medline
3. Millican EA, Lenzini PA, Milligan PE, i in. Dawkowanie genetyczne u pacjentów ortopedycznych rozpoczynających terapię warfaryną. Blood 2007; 110: 1511-1515
Crossref Web of Science Medline

Powiązane tematy z artykułem: dermaplast przeglądarka skierowań do sanatorium termoablacja ultradźwiękowa