Ostre zaburzenia neurologiczne od inhibitora hydrolazy amidowej kwasu tłuszczowego

Zmniejszenie aktywności hydrolazy amidu kwasu tłuszczowego (FAAH) zwiększa poziom endogennych analogów kannabinoidów lub endokannabinoidów. Inhibitory FAAH wykazały działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne w modelach zwierzęcych, a niektóre zostały przetestowane w badaniach fazy i 2. W badaniu fazy 1, BIA 10-2474, podawany doustnie odwracalny inhibitor FAAH, podano zdrowym ochotnikom w celu oceny bezpieczeństwa. Metody
Pojedyncze dawki (0,25 do 100 mg) i powtarzane dawki doustne (2,5 do 20 mg przez 10 dni) BIA 10-2474 podawano 84 zdrowym ochotnikom w sekwencyjnych kohortach; nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych. Kolejna grupa uczestników została przydzielona do grupy placebo (2 uczestników) lub 50 mg BIA 10-2474 dziennie (6 uczestników). Niniejsze sprawozdanie koncentruje się na neurologicznych zdarzeniach niepożądanych u uczestników tej ostatniej kohorty. Łącznie 4 z 6 uczestników, którzy otrzymali aktywne leczenie, zgodziło się na włączenie danych klinicznych i radiologicznych do niniejszego raportu.
Wyniki
Ostry i szybko postępujący zespół neurologiczny rozwinął się u trzech z czterech uczestników, poczynając od piątego dnia podawania leku. Główne cechy kliniczne to ból głowy, zespół móżdżku, upośledzenie pamięci i zmieniona świadomość. Rezonans magnetyczny wykazał obustronne i symetryczne zmiany mózgowe, w tym mikrokrwotok i hiperintensywności na osłabionym płynem procesie odzyskiwania inwersji i sekwencje obrazowania ważone dyfuzyjnie, w przeważającej części z udziałem mostu i hipokampa. Jeden pacjent stracił mózg; stan dwóch pacjentów ulegał następnie poprawie, ale u jednego pacjenta wystąpiło upośledzenie pamięci resztkowej, a drugi pacjent miał resztkowy zespół móżdżkowy. Jeden pacjent pozostał bezobjawowy.
Wnioski
Niespodziewane ciężkie zaburzenie neurologiczne wystąpiło po przyjęciu BIA 10-2474 w najwyższym poziomie dawki stosowanym w badaniu fazy 1. Podstawowy mechanizm tego toksycznego zespołu mózgowego pozostaje nieznany.
Wprowadzenie
Zmniejszenie aktywności hydrolazy amidu kwasu tłuszczowego (FAAH) zwiększa poziom endogennych analogów kannabinoidów lub endokanbinoidów.1 Inhibitory FAAH wykazały działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne w modelach zwierzęcych, 2 i niektóre zostały przetestowane do tych celów w fazie i fazie 2 badania.3 Badania fazy 3 nie były prowadzone ze względu na brak skuteczności. BIA 10-2474 o nazwie chemicznej 3-tlenek 3- (1- (cykloheksylo (metylo) karbamoilo) -1H-imidazol-4-ilo) pirydyny jest nowym odwracalnym inhibitorem FAAH. Badanie fazy przeprowadzono u zdrowych ochotników, aby zbadać profil bezpieczeństwa BIA 10-2474. Pięciu z sześciu uczestników, którzy otrzymali najwyższą skumulowaną dawkę, miało ostry i szybko postępujący zespół neurologiczny.4
Metody
Postępowanie testowe
BIA 10-2474 został opracowany przez portugalską firmę farmaceutyczną Bial. Badanie zostało przeprowadzone przez organizację badawczą Biotrial, która została zatwierdzona przez francuskie Ministerstwo Zdrowia. Było to pierwsze randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie BIA 10-2474 z udziałem ludzi. Kolejne kohorty składające się z 8 uczestników (6 przypisanych do czynnika aktywnego i 2 przypisanych do placebo) zostały zapisane
[patrz też: rękawice bramkarskie allegro, paradygmaty zdrowia, jack russell terrier allegro ]

Powiązane tematy z artykułem: jack russell terrier allegro paradygmaty zdrowia rękawice bramkarskie allegro