Zmiana w PCSK9 i HMGCR oraz ryzyko choroby sercowo-naczyniowej i cukrzycy ad

Wyniki losowego badania mendelowego można interpretować następująco: jeśli wariant genetyczny (np. W PCSK9) jest związany z ekspozycją będącą przedmiotem zainteresowania (np. Poziomy cholesterolu LDL), która jest obserwacyjnie związana z badanym wynikiem (np. choroby serca), wtedy obserwowany związek pomiędzy ekspozycją a wynikiem jest prawdopodobnie przyczynowy, jeśli wariant jest również związany z wynikiem. Jeśli nie, zaobserwowany związek pomiędzy ekspozycją a wynikiem może być nieusprawiedliwiony. (Aby uzyskać więcej informacji, zobacz sekcję Metody w Dodatkowym dodatku, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie.) Ponieważ inhibitory PCSK9 są zaprojektowane do rekapitulacji fenotypu mutacji powodujących utratę funkcji, 16,17 wykorzystaliśmy obecność wariantów obniżających poziom cholesterolu LDL w PCSK9 w celu oszacowania biologicznego efektu hamowania PCSK9 zarówno na ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych, jak i ryzyka cukrzycy. Skonstruowaliśmy wyniki genetyczne, które naśladują działanie inhibitorów PCSK9 i wpływ statyn (ukierunkowanych na reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A [HMGCR]) i porównali wpływ tych wyników na ryzyko choroby sercowo-naczyniowej i ryzyka cukrzycy, aby wyciągnąć wnioski dotyczące potencjalnych korzyści klinicznych i bezpieczeństwa leczenia inhibitorem PCSK9 w porównaniu z leczeniem statyną.
Metody
Badana populacja
Badanie objęło 112 772 uczestników (z 14.120 incydentami sercowo-naczyniowymi i 10 635 przypadkami cukrzycy) z 14 prospektywnych badań kohortowych lub kontrolnych, które dostarczyły pisemną świadomą zgodę na badania genetyczne i dla których dane indywidualnego uczestnika były dostępne jako część bazy danych Program genotypów i fenotypów Narodowego Centrum Informacji o Biotechnologii.18 Opis uwzględnionych badań i platform genotypowania, które zastosowano w każdym badaniu, podano w tabeli S1 w dodatkowym dodatku.
Instrumenty genetyczne
Skonstruowaliśmy wyniki genetyczne dla PCSK9 i HMGCR, łącząc wszystkie warianty w obrębie 100 kb po każdej stronie każdego genu, które były związane z poziomami cholesterolu LDL na poziomie istotności genomu (P <5,0 × 10-8), jak donosi Global Lipids Genetics Konsorcjum i które były w nierównowadze o niskim sprzężeniu (r2 <0,2) ze wszystkimi innymi wariantami zawartymi w wyniku. 19,20 Dla każdego wariantu zdefiniowaliśmy allel ekspozycji jako allel związany z niższym poziomem cholesterolu LDL.19 Dla każdego uczestnika badania, obliczyliśmy ważoną ocenę genetyczną PCSK9 i ważony wynik HMGCR przez dodanie liczby alleli obniżających poziom cholesterolu LDL, które osoba odziedziczyła w każdym z wariantów, które zostały uwzględnione albo w wyniku, ważonym przez wpływ każdego wariantu na poziomy cholesterolu LDL mierzone w miligramy na decylitr.19
Projekt badania
Dokonaliśmy dychotomii każdego wyniku genetycznego i wykorzystaliśmy ten instrument do podzielenia uczestników na dwie grupy o w przybliżeniu jednakowej wielkości na podstawie tego, czy ich wynik genetyczny był powyżej mediany, czy poniżej mediany (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym). Ponieważ każdy wariant, który był uwzględniony w wyniku genetycznym, jest dziedziczony w przybliżeniu losowo w chwili poczęcia21 i jest dziedziczony w przybliżeniu niezależnie od innych wariantów zawartych w wyniku, z powodu niskiej nierównowagi sprzężeń, liczby alleli obniżających cholesterol LDL, które osoba dziedziczy w albo wynik powinien być losowy
[podobne: dieta owocowo warzywna opinie, viagra bez recepty w aptece, jack russell terrier allegro ]

Powiązane tematy z artykułem: dieta owocowo warzywna opinie jack russell terrier allegro viagra bez recepty w aptece